生命科学学院蒋争凡、苏晓东课题组破译天然免
来源:耳光网 发表于2019-07-04 13:10:42 编辑:张韶涵
摘要: 天然免疫是有机体应关于病原微生物感染而进行反击的榜首道屏障,与人类的许多感染性及非感染性疾病密切相关。生命科学学院蒋争凡课题组于2009年发现

  天然免疫是有机体应关于病原微生物感染而进行反击的榜首道屏障,与人类的许多感染性及非感染性疾病密切相关。生命科学学院蒋争凡课题组于2009年发现一个定坐落内质网的分子ERIS(也称为STING/MITA),并与苏晓东课题组协作于2019年解析报导了ERIS的晶体结构。越来越多的研讨标明ERIS在哺乳动物反抗DNA病毒的过程中起着不可或缺的效果。

  最新研讨标明,当病毒或细菌侵略宿主细胞时其基因组DNA会暴露于细胞质,而宿主细胞则可以经过DNA受体cGAS辨认这些胞质内的DNA,并组成环化二核苷酸GMP-AMP(cGAMP)来结兼并激活ERIS,然后敞开下流抗病毒天然免疫信号通路。现在已知哺乳动物细胞中首要发生23-cGAMP,引起霍乱的霍乱弧菌则首要发生33-cGAMP。这些最新发现的环化二核苷酸构成了一类全新的第二信使(差异于cAMP、cGMP等传统的第二信使),它们在细胞的代谢、成长、趋药性及反抗病毒、细菌的感染等多方面扮演着至关重要的人物。但是,关于这类第二信使在生理条件下怎么被降解却是一个亟待解决的科学疑团。

  最近,蒋争凡课题组使用奇妙规划的真核挑选系统,初次发现并系统研讨了三个在霍乱弧菌中担任降解33-cGAMP的磷酸二酯酶并将其命名为V-cGAP1/2/3(Vibrio cholera c-GAMP phosphodiesterase)。V-cGAPs只能特异性的降解33-cGAMP,而不能降解其它构象的cGAMP(23,22,32-cGAMP)。体外生化试验发现V-cGAPs能经过其具有的磷酸二酯酶活性,将环化的33-cGAMP特异性地剪切其间一个磷酸二酯键,然后构成线性产品5pApG;开环后的双核苷酸即损失其生理功能。进一步的体内试验发现,V-cGAPs的表达遭到33-cGAMP的激烈诱导,而这些降解酶的应激表达一方面能促进霍乱弧菌的趋化性,一起也可以经过按捺霍乱弧菌在宿主小肠中的增殖然后操控其感染宿主的才能。这是人类初次发现报导的降解环化33-cGAMP的磷酸二酯酶。该重大突破不只填补了基础研讨中全新第二信使怎么被降解的空白,也为临床应用上抗霍乱药物的研制供给了新的效果靶点,一起更为人们深化知道免疫系统怎么反抗病原微生物感染的机制研讨供给了新的思路。

  上述成果于2019年4月3日以Article方式在线宣布于Cell Research,并被选为该杂志当期的封面文章(如图);同期还配发由美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心Dinshaw J Patel教授编撰的题为“V-cGAPs: attenuators of 33-cGAMP signaling”的谈论文章。该重大突破一经宣布即引起范畴内高度重视,瑞典卡罗林斯卡学院R?mling教授约请蒋争凡教师为Current Opinion in Microbiology编撰总述文章,对该热门范畴进行回忆、总结并介绍最新研讨进展。

  

   Cell Research杂志5月刊封面

  蒋争凡试验室的博士研讨生高居一、陶树立和我国疾病防备操控中心流行症防备操控所梁未丽副研讨员为本文一起榜首作者,别离完结研讨中的生化、细胞及遗传学的试验内容。生命科学学院苏晓东教授和蒋争凡教授为本文一起通讯作者。该研讨得到了蛋白质与植物基因研讨国家重点试验室、国家自然科学基金委、科技部、北大-清华生命科学联合中心的大力支持。

  修改:江南

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